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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Grossesse Les inhibiteurs de l'ECA ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par inhibiteurs de l'ECA ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par inhibiteurs de l'ECA doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. (voir rubriques 4.3 et 4.6). Hypotension Les inhibiteurs de l'ECA peuvent provoquer une hypotension sévère, surtout en début de traitement. Cette hypotension est plus susceptible de se produire chez les patients dont le système rénine-angiotensine-aldostérone est activé, comme dans l'hypertension rénale ou d'autres causes d'hypoperfusion rénale, une hyponatrémie ou une hypovolémie, ou un traitement antérieur par d'autres vasodilatateurs. Ces conditions peuvent coexister, particulièrement dans l'insuffisance cardiaque sévère. L'hypotension sera traitée en plaçant le patient en décubitus dorsal et en le perfusant pour augmenter la volémie. Le traitement par le cilazapril peut être continué une fois que la volémie du patient est rétablie, mais sera donné à une plus faible dose ou arrêté si l'hypotension persiste. Les patients à risque doivent démarrer le traitement par le cilazapril sous surveillance médicale, avec une faible dose initiale et une augmentation posologique prudente. Si possible, le traitement diurétique sera stoppé temporairement. La même prudence est nécessaire pour les patients souffrant d'angine de poitrine ou de maladie cérébrovasculaire, chez lesquels l'hypotension peut provoquer une ischémie myocardique ou cérébrale. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskirène n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique. Insuffisance rénale Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, la dose de cilazapril sera ajustée selon la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Un contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale pour ces patients. Les inhibiteurs de l'ECA ont des effets rénoprotecteurs établis, mais peuvent provoquer une altération réversible de la fonction rénale dans le cadre d'une perfusion rénale réduite, qu'elle soit due à une sténose bilatérale de l'artère rénale, une insuffisance cardiaque sévère, une hypovolémie, une hyponatrémie ou des diurétiques à fortes doses, et chez les patients recevant un traitement par AINS. Les mesures préventives incluent l'arrêt définitif ou temporaire des diurétiques, le démarrage du traitement par de très faibles doses d'inhibiteurs de l'ECA, et une augmentation prudente de la dose. Chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale, l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone aide à maintenir la perfusion rénale en provoquant une constriction de l'artériole efférente. Par conséquent, le blocage de la formation d'angiotensine II, et peut-être également une augmentation de la formation de bradykinine, provoque une vasodilatation artériolaire efférente ayant pour résultat une réduction de la pression de filtration glomérulaire. L'hypotension contribue en outre à une réduction de la perfusion rénale (voir rubrique 4.4 "Hypotension"). Comme avec d'autres agents agissant sur le système rénine-angiotensine, le risque d'insuffisance rénale, y compris l'insuffisance rénale aiguë, est augmenté chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale traités par le cilazapril. Par conséquent, une prudence particulière est nécessaire chez ces patients. Si une insuffisance rénale se produit, le traitement doit être arrêté. Hypersensibilité/ Angio-oedème Des angio-œdèmes ont été associés aux IEC, avec une incidence rapportée de 0,1-0,5%. L'angio-œdème du aux inhibiteurs de l'ECA peut se présenter sous forme d'épisodes récurrents de gonflement du visage, qui se résolvent à l'arrêt du traitement, ou sous forme d'œdème bucco-pharyngé aigu et d'obstruction des voies aériennes, qui nécessitent un traitement d'urgence, et peut être à risque vital. Une variante est l'angio-œdème intestinal, qui tend à se produire dans les premières 24–48 heures du traitement. Le risque d'œdème de Quincke semble être plus élevé chez les patients de race noire que chez les autres patients. Les patients présentant un antécédent d'angio�œdème non lié à la prise d'inhibiteurs de l'ECA peuvent être à risque plus élevé. L'utilisation concomitante d'IEC avec l'association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d'angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de cilazapril. Le traitement par cilazapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L'utilisation concomitante d'IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d'angio-œdème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC. Anaphylaxie Hémodialyse Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, (par ex. AN 69) recevant des inhibiteurs de l'ECA. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients. Aphérèse des lipoprotéines de faible densité (LDL) Des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient ont été observées chez des patients traités par inhibiteurs de l'ECA pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l'inhibiteur de l'ECA avant chaque aphérèse. Désensibilisation Des réactions anaphylactiques peuvent se produire chez les patients suivant un traitement de désensibilisation avec du venins d'abeille ou de guêpe et traités par un IEC. Le cilazapril doit être arrêté avant de commencer la désensibilisation, et ne doit pas être remplacé par un β- bloquant. Troubles hépatiques Des cas isolés de troubles de la fonction hépatiques, tels qu'une augmentation des valeurs des tests de la fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT) et une hépatite cholestatique avec ou sans nécrose, ont été rapportés. Les patients recevant du cilazapril qui développent une jaunisse ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par le cilazapril et recevoir un suivi médical approprié. Chez les patients présentant une cirrhose hépatique (mais sans ascite) qui nécessitent un traitement contre l'hypertension, le cilazapril sera initié à une plus faible dose et avec grande prudence, en raison du risque de survenue d'une hypotension significative (voir rubrique 4.2). Chez les patients ayant ascite, l'administration du cilazapril est déconseillée. Troubles sanguins Une thrombopénie, une neutropénie et une agranulocytose ont été associées aux inhibiteurs de l'ECA. Une agranulocytose a surtout été rapportée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une maladie du collagène vasculaire, et ceux recevant un traitement immunosuppresseur. Une surveillance régulière de la numération leucocytaire est recommandée chez de tels patients. Kaliémie Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d'aldostérone. Cet effet n'est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l'aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5). Diabète L'administration d'inhibiteurs de l'ECA aux patients souffrant de diabète peut potentialiser l'effet hypoglycémiant des hypoglycémiants oraux ou de l'insuline, surtout chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Chez de tels patients, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant l'initiation du traitement par inhibiteurs de l'ECA. Intervention chirurgicale/Anesthésie Les agents anesthésiques avec des effets hypotenseurs peuvent provoquer une hypotension chez les patients recevant des inhibiteurs de l'ECA. Dans ce cadre, l'hypotension peut être corrigée par une augmentation de la volémie. Sténose aortique/cardiomyopathie hypertrophique Les inhibiteurs de l'ECA doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de troubles cardiaques obstructifs (par ex. sténose mitrale, sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique), car le débit cardiaque ne peut pas augmenter pour compenser la vasodilatation systémique, et il y a un risque d'hypotension sévère. Inhibace contient du lactose Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Inhibace contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ". Ethnicité Les inhibiteurs de l'ECA sont moins efficaces en temps qu'antihypertenseurs chez les patients de race noire. Ces patients présentent également un risque plus élevé d'angio-oedème .

• Hypertension
• Insuffisance cardiaque chronique

Ce que contient Inhibace - La substance active d'Inhibace est le cilazapril. - Chaque comprimé pelliculé contient :

Inhibace 0,5 mg : 0,522 mg de cilazapril équivalent à 0,5 mg de cilazapril anhydre Inhibace 5 mg : 5,22 mg de cilazapril équivalent à 5 mg de cilazapril anhydre

• Les autres composants sont : Inhibace 0,5 mg : lactose monohydraté ; amidon de maïs ; hypromellose 3cP ; talc ; stéarylfumarate de sodium ; hypromellose 6cP, dioxyde de titane (E 171) Inhibace 5 mg : lactose monohydraté ; amidon de maïs ; hypromellose 3cP ; talc ; stéarylfumarate de sodium ; hypromellose 6cP, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172) (voir rubrique 2 : Inhibace contient du lactose)

Autres médicaments et Inhibace Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance et les médicaments à base de plantes. Ceci, parce qu'Inhibace peut affecter la façon dont certains médicaments agissent, et certains autres médicaments peuvent affecter la façon dont Inhibace agit.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres précautions : Si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) ou de l'aliskirène (voir aussi les informations dans les rubriques " Ne prenez jamais Inhibace " et " Avertissements et précautions ").

En particulier, prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou pourriez prendre un des médicaments suivants : - Diurétiques (médicaments qui favorisent la production d'urine) – voir "Tension artérielle élevée (hypertension)" dans la rubrique 3 "Comment prendre Inhibace". - Tout médicament utilisé pour traiter une tension artérielle élevée. - Médicaments appelés "anti-inflammatoires non stéroïdiens" (AINS). Ceci inclut l'aspirine, l'indométacine et l'ibuprofène. - Insuline ou autres médicaments utilisés pour traiter le diabète. - Lithium (utilisé pour traiter la dépression). - Stéroïdes (tels qu'hydrocortisone, prednisolone et dexaméthasone) ou d'autres médicaments qui suppriment le système immunitaire. - des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium et d'autres médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans le sang (p. ex. le triméthoprime et le cotrimoxazole pour traiter des infections causées par des bactéries ; la ciclosporine, un médicament immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet d'un organe transplanté ; et l'héparine, un médicament utilisé pour fluidifier le sang afin d'éviter la formation de caillots). - Antagonistes de l'aldostérone. - Sympathicomimétiques. - Anesthésiques, narcotiques. - Antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques. - Sels d'or (utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde).

4.8 Effets indésirables (a) Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents attribuables au médicament, observés chez les patients prenant des inhibiteurs de l'ECA, sont la toux, l'éruption cutanée et le dysfonctionnement rénal. La toux est plus fréquente chez les femmes et les non-fumeurs. Lorsque le patient peut tolérer la toux, le traitement peut être raisonnablement continué. Dans certains cas, réduire la dose peut aider. Les effets indésirables liés au traitement, suffisamment graves pour stopper ce dernier, se produisent chez moins de 5% des patients recevant des inhibiteurs de l'ECA. (b) Liste classifiée des effets indésirables La liste suivante d'effets indésirables provient des essais cliniques et des données post-marketing concernant le cilazapril et/ou à d'autres inhibiteurs de l'ECA. Les estimations de fréquence sont basées sur le pourcentage de patients signalant des effets indésirables pendant les essais cliniques portant sur le cilazapril, essais cliniques qui ont inclus une population totale de 7171 patients. Les effets indésirables qui n'ont pas été observés pendant les essais cliniques mais ont été rapportés avec d'autres inhibiteurs de l'ECA ou provenant des données post�marketing sont classifiés comme rares. Les catégories de fréquence sont comme suit : Très fréquent  1/10 Fréquent  1/100 et < 1/10 Peu fréquent  1/1000 et < 1/100 Rare  1/1000 Affections hématologiques et du système lymphatique Rare Neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, anémie Affections du système immunitaire Angio-œdème (pouvant toucher le visage, les lèvres, la langue, le larynx ou le tractus gastro-intestinal) ( voir rubrique 4.4) Rare Anaphylaxie (voir rubrique 4.4) Syndrome de type lupique ( les symptômes peuvent inclure vascularite, myalgie, arthralgie/arthrite, anticorps antinucléaires positifs, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie, leucocytose) Affections du système nerveux Fréquent Céphalée Peu fréquent Dysgueusie Rare Ischémie cérébrale, accident vasculaire cérébral ischémique transitoire ou constitué Neuropathie périphérique Affections cardiaques Peu fréquent Ischémie du myocarde, angine de poitrine, tachycardie, palpitations Rare Infarctus du myocarde, arythmies Affections vasculaires Fréquent Vertiges Peu fréquent Hypotension, hypotension orthostatique (voir rubrique 4.4). Les symptômes de l'hypotension peuvent inclure syncope, faiblesse, étourdissements et troubles visuels. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Toux Peu fréquent Dyspnée, bronchospasme, rhinite Rare Maladie pulmonaire interstitielle, bronchite, sinusite Affections gastro-intestinales Fréquent Nausées Peu fréquent Sécheresse de la bouche, stomatite aphteuse, diminution de l'appétit, diarrhée, vomissements Rare Glossite, pancréatite Affections hépatobiliaires Rare Test anormal de la fonction hépatique (y compris transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT) Hépatite cholestatique avec ou sans nécrose Affections de la peau et du tissus sous-cutané Peu fréquent Rash, rash maculopapulaire Rare Dermatite psoriasiforme, psoriasis (exacerbation), lichen plan, dermatite exfoliative, urticaire, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, pemphigoïde bulleuse, pemphigus, sarcome de Karposi, vascularite/purpura, réactions de photosensibilité, alopécie, onycholyse Affections musculo-squelettiques et systémiques Peu fréquent Crampes musculaires, myalgie, arthralgie Affections du rein et des voies urinaires Rare Insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.4), augmentation de la créatininémie, augmentation de l'urémie Hyperkaliémie, hyponatrémie, protéinurie, syndrome néphrotique, néphrite Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent Impuissance Rare Gynécomastie Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Fatigue Peu fréquent Excès de sueurs, bouffée de chaleur, asthénie, troubles du sommeil (c) Description d'effets indésirables choisis Une hypotension et une hypotension orthostatique peuvent se produire au début du traitement ou lors de l'augmentation de la posologie, surtout chez les patients à risque (voir rubrique 4.4). Altération de la fonction rénale et insuffisance rénale aiguë sont plus probables chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, de sténose de l'artère rénale, de troubles rénaux préexistants ou d'hypovolémie (voir rubrique 4.4). Une hyperkaliémie est plus susceptible de se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez ceux prenant des diurétiques d'épargne potassique, des suppléments de potassium. Les événements d'ischémie cérébrale, d'accident ischémique cérébral transitoire ou constitué rapportés rarement avec des inhibiteurs de l'ECA peuvent être liés à la survenue d'une hypotension chez les patients atteints d'une maladie vasculaire cérébrale sous-jacente. De même, une ischémie du myocarde peut être liée à la survenue d'une hypotension chez les patients atteints d'une maladie ischémique cardiaque sous-jacente. La céphalée est un effet indésirable fréquemment rapporté, bien que l'incidence des céphalées soit plus grande chez les patients recevant le placebo que chez ceux recevant des inhibiteurs de l'ECA.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients listés dans la section 6.1, ou à d'autres inhibiteurs de l'ECA
• Antécédent d'œdème de Quincke associé à un traitement antérieur par inhibiteurs de l'ECA
• Œdème de Quincke héréditaire ou idiopathique
• 2 ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)
• L'association de Inhibace à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).
• Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par cilazapril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse L'utilisation des inhibiteurs de l'ECA est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4) Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux inhibiteurs de l'ECA au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par inhibiteurs de l'ECA ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par inhibiteurs de l'ECA doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L'exposition aux inhibiteurs de l'ECA au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition aux inhibiteurs de l'ECA à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par inhibiteurs de l'ECA doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). Allaitement En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du cilazapril au cours de l'allaitement, le cilazapril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Hypertension

• Dose de départ: 0,5 - 1 mg, 1 x par jour
• Posologie habituelle: 2,5 - 5 mg, 1 x par jour

Insuffisance cardiaque chronique

• Dose de départ: 0,5 mg, 1 x par jour, sous surveillance médicale
• Si nécessaire, augmenter la dose à intervalles hebdomadaires
• Posologie usuelle: 1 - 2,5 mg, 1 x par jour
• Max. 5 mg /jour

Mode d'administration

• 1x /jour, à peu près au même moment de la journée
• Avant ou après un repas